有机合成工艺研究与开发(原著第二版) 内容简介

快速将一个化合物投放市场并获得利润，要求制备很大数量的目标化合物和中间体的过程高效且损耗少。快速、成功地工艺开发的关键是避免规模化带来的一系列问题。然而，对于规模化的阐释在学校或研究院所很少能学到，它需要在企业历练很多年才能够获得。这本书详细讲解了将目标化合物投放到市场必须经历的所有步骤，手把手的、一步一步地剖析有机工业开发中出现的可能问题，包括合成路线、试剂、溶剂的选择，催化反应的优化，手性合成以及绿色化学合成。这本书重点强调小分子化学制备中产生稳定的、实用的、节约成本的工艺。它将整个工艺优化分解为路线、试剂、溶剂的选择，反应条件的开发，反应后处理，结晶，等等。本书集合了作者30多年来在R&D方面的经验，提供了一个系统的、逐步的解决方法，适用于制药、精细化学品制造和农用化学品制造业中的有机工艺研发。这也是一条从实验室转向规模化生产的捷径。

有机合成工艺研究与开发(原著第二版) 本书特色

快速将一个化合物投放市场并获得利润，要求制备很大数量的目标化合物和中间体的过程高效且损耗少。快速、成功地工艺开发的关键是避免规模化带来的一系列问题。然而，对于规模化的阐释在学校或研究院所很少能学到，它需要在企业历练很多年才能够获得。这本书详细讲解了将目标化合物投放到市场必须经历的所有步骤，手把手的、一步一步地剖析有机工业开发中出现的可能问题，包括合成路线、试剂、溶剂的选择，催化反应的优化，手性合成以及绿色化学合成。这本书重点强调小分子化学制备中产生稳定的、实用的、节约成本的工艺。它将整个工艺优化分解为路线、试剂、溶剂的选择，反应条件的开发，反应后处理，结晶，等等。本书集合了作者30多年来在R&D方面的经验，提供了一个系统的、逐步的解决方法，适用于制药、精细化学品制造和农用化学品制造业中的有机工艺研发。这也是一条从实验室转向规模化生产的捷径。

有机合成工艺研究与开发(原著第二版) 目录

第1章概述 001
1.1引言 001
1.2大规模生产中设备注意事项006
1.3大规模生产的优化操作010
1.4专利方面的考虑 013
1.5总结与展望 013
参考文献 016
第2章工艺过程的安全 019
2.1引言 019
2.2使用环境危险化合物的注意事项 020
2.3化合物的毒物学危险021
2.4化学反应危险的控制025
2.5安全的前景 036
参考文献 037
第3章合成路线的选择 041
3.1引言 041
3.2绿色化学的思考 043
3.2.1分析废物流（绿色化学**原则） 048
3.2.2原子经济性（绿色化学第二原则） 050
3.2.3更低危险性的合成步骤（绿色化学第三原则） 051
3.2.4减少使用保护基（绿色化学第八原则） 052
3.2.5催化（绿色化学第九原则） 054
3.2.6直接分离（绿色工程第三原则） 055
3.2.7汇聚式合成，低产率步骤的位置和拆分 056
3.2.8重排和多组分反应060
3.3生物转化 062
3.4决定药物合成路线所需的调研 064
3.5CoG的估算 064
3.6总结与展望 069
参考文献 073
第4章试剂的选择 079
4.1引言 079
4.2生物催化 082
4.3强碱 086
4.4相转移催化 089
4.5多肽偶联 096
4.6氧化 099
4.7还原 101
4.8叔丁基氧羰基（Boc）的去除 103
参考文献 104
第5章溶剂的选择 108
5.1引言 108
5.2使用共沸物时选择的溶剂121
5.3选择溶剂以增加反应速率，减少杂质生成 125
5.4溶剂中的杂质和反应溶剂128
5.5水作为溶剂 133
5.6溶剂的替代 137
5.7无溶剂反应 140
5.8总结与展望 141
参考文献 143
第6章水分的影响 149
6.1引言 149
6.2水分的检测和定量 152
6.3常规有机工艺去除水分153
6.3.1通过空气引入水分154
6.3.2通过溶剂引入水分154
6.3.3通过试剂引入水分154
6.3.4通过工艺流程引入水分155
6.4在何处监测和控制水分含量157
6.5移除和消耗水 158
6.6水分起关键性作用的操作160
6.7展望 162
参考文献 163
第7章过程分析、控制和技术规格 166
7.1引言 166
7.2理解过程分析背后的关键细节 169
7.3过程分析方法优化工艺的好处 172
7.4过程控制 173
7.5技术规格 176
7.6过程分析技术 179
7.7总结和展望 179
参考文献 180
第8章放大中要考虑的实际问题 182
8.1引言 182
8.2安全：惰性气体可降低风险184
8.3温度的控制 186
8.4非均相工艺和搅拌问题186
8.5加料及混合问题 188
8.6溶剂的选择 192
8.7简单的工序 194
8.8工艺过程中过程控制的影响195
8.9使用挥发性反应物和使用压力时要考虑的问题 196
8.10有效的后处理和分离过程中要考虑的实际问题 198
8.11千克级实验操作中还需考虑的问题 200
8.12总结与展望 200
参考文献 201
第9章通过降低杂质含量来优化反应 204
9.1简介 204
9.2非均相工艺的优点与限制206
9.3通过减少起始原料的降解来减少副产物 207
9.4pH值的控制 208
9.5加料顺序、加料时间和加料的间隔时间 210
9.6温度的控制 215
9.7后处理过程中减少杂质的产生 216
9.8氢化过程中的影响因素217
9.9实验的统计学设计 218
9.10反应动力学 220
9.11其他加料工艺或连续工艺221
9.12展望 222
参考文献 223
第10章金属有机反应的优化 226
10.1引言 226
10.2化学活化改进反应条件231
10.3尽量减少副反应的操作232
10.4杂质的影响 237
10.5非均相反应的考察243
10.6展望和总结 244
参考文献 246
第11章后处理 253
11.1引言 253
11.2反应的淬灭 254
11.3萃取 263
11.4活性炭及其他吸附剂270
11.5过滤去除杂质 271
11.6去除金属盐类和金属272
11.7生物催化反应的淬灭和后处理 277
11.8色谱法 278
11.9后处理的展望 280
参考文献 281
第12章结晶与纯化 285
12.1引言 285
12.2缓慢施加结晶驱动力——晶种 290
12.3冷却结晶 291
12.4浓缩结晶 293
12.5添加反溶剂结晶 293
12.6反应结晶 294
12.7处理和分离水溶性产物300
12.8晶型 302
12.9对映异构体结晶的处理307
12.10工业结晶指南 308
12.11展望 309
参考文献 311
第13章终产物的形式及杂质 315
13.1引言 315
13.2原料药中理化性质的注意事项与终产物形式的选择 318
13.3原料药中杂质的注意事项324
13.4基因毒性杂质 327
13.5药用物质的稳定性335
13.6总结与展望 337
参考文献 337
第14章连续操作 343
14.1引言 343
14.2微反应器及工艺放大使用的小内径管式反应器 346
14.3使用管式反应器或大内径反应器进行的连续操作 349
14.4总结与展望 353
参考文献 354
第15章以简单性及耐用性为目标的工艺优化 359
15.1引言 359
15.2物料平衡的重要性363
15.3技术转移操作的文案工作363
15.4工艺优化的案例 365
15.5总结与展望 370
参考文献 371
第16章工艺验证与实施 372
16.1引言 372
16.2工艺过程实施的实验室研究 374
16.3中试和生产前的研究工作375
16.4工艺实施过程中的工作379
16.5设备的清洁和除水380
16.6工艺实施后的后续工作380
16.7外包管理 381
16.8总结与展望 382
参考文献 383
第17章故障排除 385
17.1引言 385
17.2展望 388
参考文献 389

有机合成工艺研究与开发(原著第二版) 作者简介

陈芬儿，复旦大学化学系，教授，博导，药物合成化学家，中国工程院院士。现任中国药学会药物化学专业委员会委员，上海市药学会药物化学专业委员会委员,分别为“anti-Cancer Drug Discovery”，“Drug Discoveries & Therapeutics”,《药学学报》，《中国药物化学杂志》，《中国医药工业杂志》编委。荣获2007年度国家科技进步奖二等奖。2006年获何梁何利奖，2006年获上海市发明家奖，2006年获上海市科技创新英才奖，2005年获国家技术发明二等奖，2005年获中国专利金奖， 2004年获上海市发明创造专利一等奖、2003年获上海市科技进步一等奖和中国技术市场协会金桥奖，2003年获得教育部科技进步一等奖。研究领域：1、药物合成化学研究；2、天然药物的不对称工业全合成研究；3、不对称催化反应及其在手性药物合成应用研究；4、基于计算机辅助药物设计和药物作用机理设计抗HIV新药的研究Neal G. Anderson,尼尔·G·安德森博士，曾在制药行业的化学工艺研发部门工作过30多年。他从伊利诺斯大学获得学士学位，从密歇根赶学获得药物化学博士学位，并在麦克尼尔实验室完成了博士后研究。在新泽西州新布伦瑞克市的施贵宝公司近20年工艺研发生涯，拥有了丰富的实验室、中试研发经验。