糖尿病与心血管疾病-(第2版) 节选

版前言
《Diabetes and Cardiovascular Disease》第2版在美国出版不久，山东科技出版社就获
得了中文版权。我于2006年夏天在医药卫生编辑室见到了原著，在浏览了目录和部分章
节后，决定翻译该书，并获得了出版社的支持。由于本书内容涉及面广，我们邀请了上海、
广东、山东三地的10余位专家学者共同翻译。在翻译的过程中，韩文霞博士曾借调到国
家自然科学基金委员会工作，崔可密、赵宏博士先后赴美国研修，因此，于2007年4月才
*终完成全书的翻译工作。
本书主要有三个方面的特点：①内容广博。本书分为基础与临床两部分。基础部分
主要论述了糖尿病与心血管病的病理生理，内容囊括了该领域近年的研究热点，包括胰岛
素对血管系统的影响、糖尿病和胰岛素抵抗对内皮功能的影响、糖尿病心血管并发症中的
肾素一血管紧张素系统、过氧化物酶体增殖物激活受体及其在动脉粥样硬化中的作用、多聚
(ADP-核糖)聚合酶的活化与氮化应激在糖尿病心血管病变发生中的作用、雌激素在糖尿
病血管性疾病中的作用等。临床部分主要包含四方面的内容：糖尿病血管病变的危险因
素、糖尿病微血管病变、糖尿病与周围血管病变、糖尿病与心脏病变，包括糖尿病合并心血
管病变的内科和外科治疗方面的*新进展。②深入浅出。基础部分涉及到大量分子生物
学技术，内容相对较深；临床部分主要为相应专题临床研究进展的综述，内容相对简易。
③基础与临床相互渗透，协调统一。通读全书，可以发现，在书中基础研究蕴含着临床实
践，而临床研究则深植于基础研究，二者遥相呼应，“貌离神合”。这在书中大量的循证医
学研究中体现得尤为明显。
尽管我们尽了很大的努力，由于水平所限，定有诸多不足或错误之处，敬请各位专家
同道指正。
在2007年春天的一个清晨，在莫扎特的钢琴奏鸣曲中，终于完成了本书*后的校译
工作。在如释重负之后的欣喜与失落中，我要衷心感谢中山大学的吴伟康教授、山东中医
药大学的冯建华教授，感谢两位老师在百忙之中审校译稿!衷心感谢苑嗣文博士的激励
与督导!
孙丰雷
2007—4—28

第1 O章
一、引言
糖尿病是美国人主要的疾病之一，美国大约
有1 000～1 500万人患有该病]，如此高的发病
率和死亡率很大一部分原因是包括动脉粥样硬化
和微血管病变在内的心血管疾病，正如本文
其他部分讨论的一样，糖尿病患者动脉粥样硬化
比非糖尿病患者出现较早，且较严重，分布更为弥
漫广泛。糖尿病血管病变不仅影响大血管，
也累及微血管，可以导致糖尿病视网膜病变和糖
尿病肾病。
因为糖尿病是一种血管性疾病，因此，血管内
皮引起广泛的关注。血管内皮在保持血管的稳态
平衡中起关键性作用。内皮功能包括调节血细胞
与血管壁相互作用，调节血液流动性、血管形成、
脂蛋白代谢和血管运动。在维持血管稳态平衡中
起关键作用的一种介质是一氧化氮(nitric oxide，
NO)，也叫内皮源性血管舒张因子(endothelium—
derived relaxing factor，EDRF)，NO的活性、释
放或降解的改变在血管疾病的发生发展中发挥重
要作用。
二、内皮源性血管舒张因子
1980年，Furchgott发现血管内皮在乙酰胆
碱的舒张血管活性中起作用。此发现促进了
大量有关内皮功能在血管疾病起始和发展中的作
用及所继发的临床结果的研究。进一步研究表
明，乙酰胆碱可使血管内皮释放一种可溶性因子，
称为内皮源性血管舒张因子(EDRF)，此物质也
可被其他物质激发释放，诸如缓激肽、P物质、
ATP或剪切刺激等。Ignarro应用血红蛋白
光谱分析证明EDRF与NO相同㈠川，此后不久，
Palmer及其同事得出以下结论：NO来源于左旋
精氨酸末段的胍基氮。NO的产生由一氧化氮合
酶(NO synthase，NOS)家族催化。现已发现
三种NOS异构体：内皮源性(eNOS)、神经源性
(nNOS)和细胞因子诱导型(iNOS)L1 4]。虽然内
皮源性NOS在内皮细胞中固有表达，但受包括
剪切应激等在内的多种因素调控，血管平滑肌对
NO的反应是通过刺激可溶性的鸟苷酸环化酶和
形成环鸟苷酸(cGMP)来完成的。cGMP激活
cGMP依赖的蛋白激酶，进而通过增加钙外流和
内质网钙摄取使血管平滑肌舒张(图10．1)。
NO也能影响非cGMP依赖的系统，包括血小板
胞浆中的ADP核糖体转移酶，此酶可以催化
ADP核糖转移到3磷酸甘油醛脱氢酶E18]。
NO在体内似乎被持续释放，因为NOS的抑
制会导致血管收缩和高血压，缺失内皮型一氧
化氮合酶[eNOS(／一)]的基因敲除小鼠会发生高
血压、高血脂和糖耐量异常。血管疾病可以导
致NO张力性释放的缓慢下降，低氧血症可以通
过抑制eNOS使NO合成减少。尽管NO除
了在血管内皮合成以外还在血小板、巨噬细胞、神
经细胞等不同的细胞和组织中合成，本文还是重
点讨论内皮细胞与NO的关系。
三、NO对血管系统的生理作用
NO通过内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的作
用被血管内皮持续释放，此种基础释放可以调节
血管张力，NO在维持静止性血管张力尤其是
在调节冠状血管和肺、肾、脑血管阻力方面中起重
要作用。NO产生的量在阻力性血管中*
多，也可能在调节不同血管床血管张力及血压控
制中起重要作用。NO也通过调节不同内皮血
管收缩因子和生长因子包括血小板源性生长因子
B和内皮素1(ET一1)的表达来调节血管张力。
NO能够通过参与血小板和白细胞与血管内
皮细胞的作用，保持血管内皮的完整性。血小板
释放的ADP或凝血级联反应(凝血酶)，刺激NO
产生，然后NO从内皮释放入血管腔，并与血
小板作用，通过cGMP依赖的机制使血小板解
聚。NO也可减轻白细胞与血管壁的作用，抑
制NO可促进白细胞与血管内皮的黏附，迅速使
血管通透性增加和发生血管壁渗漏，这些符合急
性炎症反应的特点。
体外E 325和体内E337研究表明，NO可以减少血
管平滑肌的增殖，动物实验已经表明，NOS的底
物左旋精氨酸可以减少血管损伤后新生内膜的增
殖。
NO似乎通过cGMP依赖的机制参与调节心
肌的收缩性。这种调节很可能由靠近心肌细胞的
微血管内皮细胞实现。心肌细胞诱导型NOS的
增加可产生一定水平的NO，显著减弱心肌收缩
性E273。NO也能通过降低13肾上腺素能信号刺激
后内皮cAMP的水平来调节心肌收缩性L28J。
四、NO与动脉粥样硬化的发展
所有心血管病的主要危险因素(包括高血压、
高LDL胆固醇、吸烟、高同型半胱氨酸血症)均与
临床显性血管病形成之前的内皮依赖性血管舒张
功能降低有关。这表明在动脉粥样硬化的形成过
程中存在内皮损伤E 3s2。
内皮损伤后，血小板在细胞损伤区域聚集，释
放生长因子和细胞因子，结果使血管内皮对脂蛋
白和其他大分子物质的通透性增加，导致内皮下
LDL聚集，直接或间接地被巨噬细胞吞噬。LDL
氧化进一步促进动脉粥样硬化的形成，这使血管
平滑肌细胞从动脉中膜迁至内膜下，结果导致内
膜和细胞外基质增生。
N()在促进动脉粥样硬化的过程中起重要作
用。任何使NO减少或水平下降的因素都可以促
进动脉粥样硬化。动物和人类的动脉粥样硬化都
与内皮依赖的血管舒张功能受损有关。在慢
性抑制NOS的实验模型中动脉粥样硬化程度增
加，相反，高胆固醇饮食的兔子加入或增加NOS
底物左旋精氨酸、NOS基因，或调节吸收NO蛋
白后，不仅增加了内皮依赖的血管舒张功能，而且
抑制新生内膜的形成”J。
特别是，NO可以抑制白细胞(包括巨噬细胞
和单核细胞)的黏附和迁移，以及抑制包括肿瘤坏
死因子在内的促炎因子的产生_{引。NO减弱白细
胞与内皮细胞作用所必需的黏附分子如E选择
素的表达。NO也增加NF uB的抑制因子IKBa
的产生，从而减轻炎症反应，*后，NO可抑
制血管平滑肌细胞的增生和迁移，结果导致冠
脉舒张。
五、内皮功能受损与糖尿病
虽然糖尿病和冠心病之间的关系尚不十分明
确，内皮功能损伤可能参与了糖尿病血管病变的
致病过程。糖尿病内皮功能受损的证据主要是从
许多检测纤溶和凝血过程中内皮物质的研究中获
得的。第2章和第6章对这些研究做了详细描
述，例如，在1型糖尿病和2型糖尿病中PAI一1水
平升高，然而纤溶活性和前列环素水平均下
降。
(一)动物模型中内皮依赖的血管舒张功能
应用不同的糖尿病动物模型、在不同血管床
的诸多研究表明糖尿病会出现内皮依赖的血管舒
张功能下降。大鼠用链脲佐菌素(streptozocin，
STZ)或家兔用四氧嘧啶损伤胰腺的B细胞，降低
胰岛素分泌，造成1型糖尿病动物模型。在这些
动物模型中评价内皮依赖的血管舒张功能，研究
表明，内皮对ADP、乙酰胆碱或其类似物乙酰甲
胆碱等内皮刺激因子的反应下降。
同样，2型糖尿病模型中，以胰岛素抵抗导致
的高血糖为特征的Zucker鼠，可见到内皮依赖的
血管舒张功能异常㈠引。胰岛素治疗可以预防1
型糖尿病早期血管功能异常。这些内皮细
胞功能异常似乎是高血糖的结果而不是其他代谢
紊乱的结果。这已被体外培养实验证实。在这些
实验中，分离出的动脉暴露于高糖环境也可以减
弱内皮依赖的血管舒张反应。这种效应似
乎不是高渗透压的结果所致，因为加相同浓度的
甘露醇没有出现内皮依赖性舒张效应。内皮
依赖性血管舒张功能的下降可能是NO合成或释
放减少、血管平滑肌对NO反应的下降、NO被过
氧自由基失活或内皮源性血管收缩因子产生过多
的结果。这些将会在本文后半部分详细描述。
实验模型的糖尿病早期阶段，内皮细胞受体
对其介导的内皮依赖性血管舒张因子的反应出现
选择性下降，内皮对舒张因子A23187的反应或
平滑肌对含硝基血管舒张因子的反应仍然存在。
应用糖尿病家兔模型，可以发现糖尿病6周后内
皮依赖的舒张反应异常，可能的解释是受体减
少或功能降低。这些改变对糖尿病状态是特异
的，因为这些异常反应不会在开始造模2周内出
现，也不会在四氧嘧啶处理后未造成糖尿病模型
的兔中出现。然而，糖尿病持续一段时间后有
几组已经出现了平滑肌cGMP的降低，表明糖尿
病一段时间后出现了NO释放或作用的下
降。
糖尿病内皮细胞功能异常不仅是因为NO活
性或水平的波动，还和前列腺素类血管收缩因子
的作用有关。高血糖培养的人动脉内皮细胞环氧
合酶2 mRNA和蛋白质表达增多，但环氧合酶一1
没有异常。Cohen的研究小组注意到，糖尿病动
物动脉内皮依赖性血管舒张功能可在给予环氧合
酶抑制剂或血栓素A2受体拮抗剂后恢复，提示
有前列腺素类血管收缩因子的存在扎。血管
平滑肌对直接舒血管物质的反应在糖尿病动物和
正常动物相同，表明其对NO的反应不受影
响。
研究发现氧源性自由基有所增加E57]，可能因
为自由基产生增加或清除减少，而且自由基清除
剂可以改善内皮依赖的血管舒张异常，表明
氧自由基可能参与了内皮依赖性血管舒张功能异
常的发牛。